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Accueil > Cellules souches > Cyberbulletin Printemps 2011
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CommUniVie - numéro 1, printemps 2011

Sous le microscope
Une visite éclair des laboratoires de recherche sur les cellules souches

Mike Halpenny, technologue responsable de laboratoire (Ottawa), et Brenda Letcher, technologue responsable de laboratoire (Edmonton)

Le programme de cellules souches de la Société canadienne du sang vise à appuyer d'une façon dynamique la recherche en médecine transfusionnelle, en améliorant les soins de santé offerts à nos principaux clients - les patients. Cet article présente un bref aperçu de certains des projets en cours dans nos laboratoires de traitement des cellules souches d'Ottawa et d'Edmonton. Les résultats de bon nombre de ces projets ainsi que des informations complémentaires seront présentés dans les prochains numéros de CommUniVie.

Une nouvelle méthode de mesure des potentialités des cellules progénitrices hématopoïétiques (HPC, pour Hematopoietic Progenitor Cell)
(projet collaboratif entre le laboratoire d'Edmonton et les Drs Jelena Holovati, Locksley McGann et Leah Marquez)

La greffe de cellules progénitrices hématopoïétiques (HPC) est d'un usage répandu dans le traitement de nombreuses hémopathies malignes comme la leucémie et le lymphome. L'efficacité de la reconstitution hématopoïétique postgreffe repose essentiellement sur deux propriétés des cellules injectées : leur viabilité (combien de cellules survivent après décongélation et injection au patient?) et leur capacité proliférative (combien de cellules filles une seule cellule génère-t-elle?). La compagnie américaine HemoGenix a récemment introduit sur le marché une nouvelle méthode d'évaluation de la viabilité et de la capacité proliférative des HPC. Selon les informations de la compagnie, il s'agirait d'une méthode quantitative, normalisée, capable de traiter des volumes faibles à élevés, plus rapide et moins fastidieuse que les méthodes actuelles. Le laboratoire d'Edmonton vérifie actuellement si cette méthode est plus efficace pour mesurer la capacité proliférative des cellules progénitrices.

Les cellules progénitrices hématopoïétiques (HPC) sont capables de restaurer la fonction normale de la moelle osseuse lorsqu'on les injecte à un patient ayant subi une chimiothérapie à fortes doses, traitement qui détruit non seulement les cellules cancéreuses, mais aussi les cellules saines voisines de la moelle osseuse.

Protocole systématique d'évaluation de la qualité des HPC
(le laboratoire d'Edmonton s'est adjoint l'assistance du Dr Zhang Peng, professeur de statistiques à l'Université de l'Alberta)

Les HPC jouent un rôle critique dans le rétablissement d'un patient après une chimiothérapie intensive. Dans la majorité des centres de greffe, la décision de perfuser des HPC se fonde sur la concentration de l'échantillon d'HPC en cellules CD34+ viables (ou dose cellulaire). Plus cette concentration est élevée, plus le rétablissement du patient est rapide. La concentration des cellules CD34+ est mesurée sans tarder après le prélèvement des HPC et reflète donc une excellente viabilité cellulaire. Dans les greffes autologues, cependant, les cellules sont congelées avant d'être réinjectées au patient. Le processus de congélation/décongélation entraîne une perte inévitable de cellules, qui rend beaucoup plus aléatoire la prise en compte de la numération cellulaire avant congélation dans la décision de mettre en circulation l'échantillon en vue de son utilisation.

CD34 est une protéine transmembranaire exprimée sur les cellules progénitrices hématopoïétiques (y compris les cellules souches multipotentes), mais pas sur les cellules matures. Cette caractéristique permet de distinguer les cellules souches des autres cellules et de les compter.

L'équipe d'Edmonton a comparé l'évolution de l'état de santé de patients injectés avec des cellules dont la numération avait été effectuée avant ou après décongélation. Du fait de la propension accrue des échantillons faiblement concentrés avant la congélation à subir une perte plus importante de cellules après décongélation, il était primordial de déterminer les valeurs minimales exploitables de la concentration cellulaire avant congélation.

La dose cellulaire minimale après décongélation coïncidant avec le temps maximum nécessaire au rétablissement de 95 % des patients a été déterminée au moyen d'une analyse statistique élaborée. Une conversion mathématique prenant en compte la variabilité de la récupération cellulaire après décongélation a permis de déterminer la dose minimale équivalente pour des échantillons frais. Le laboratoire utilise ces valeurs à titre indicatif dans le cadre du prélèvement lui-même, pour formuler des recommandations à l'intention des médecins, de même que pour définir des critères de mise en circulation des produits.

Évaluation du procédé de cryopréservation des cellules souches mésenchymateuses
(partenariat entre le laboratoire d'Ottawa et le Dr Harry Atkins, de l'Institut de recherche de l'Hôpital d'Ottawa)

Outre les HPC, la moelle osseuse humaine contient des cellules souches/progénitrices mésenchymateuses (MSC). Les MSC possèdent la capacité de régénérer de nombreux types cellulaires, dont les cellules du muscle cardiaque, les cellules hépatiques, les cellules neuronales et non neuronales, ainsi que les cellules endothéliales (couche fine de cellules tapissant la paroi interne des vaisseaux sanguins). Cette " capacité régénératrice " ouvre des perspectives d'utilisation thérapeutique des MSC dans des pathologies comme le diabète, les cardiopathies, la sclérose en plaques et la maladie de Parkinson. L'investissement du laboratoire d'Ottawa dans l'étude de ce modèle cellulaire vise à appuyer les impératifs actuels de la recherche et à répondre le moment venu à la demande du corps médical concernant ce type de cellules souches.

Chez l'adulte, les cellules souches mésenchymateuses (MSC) se localisent dans la moelle osseuse et dans d'autres tissus. Elles peuvent s'autorenouveler et se différencier en cellules du muscle cardiaque, en neurones et en cellules osseuses.

Obtention des HPC à partir de la couche leucoplaquettaire
(partenariat entre le laboratoire d'Edmonton et la Dre Jelena Holovati, de l'Université de l'Alberta)

Le nombre d'applications cliniques de la greffe d'HPC a considérablement augmenté au cours des dernières années. L'un des problèmes les plus importants, cependant, est la pénurie persistante d'HPC, à la fois en médecine transfusionnelle et en recherche.

Les modifications récentes apportées au procédé de transformation du sang total en unités de composants transfusables pourraient contribuer à la résolution de ce problème. La Société canadienne du sang utilise la méthode d'extraction de la couche leucoplaquettaire, qui fractionne le sang en trois couches cellulaires distinctes à l'intérieur du sac de collecte : les globules rouges au fond, le plasma au sommet, et la couche leucoplaquettaire, constituée de globules blancs et de plaquettes, entre les deux. Alors que de nombreuses couches leucoplaquettaires ainsi obtenues sont utilisées pour produire des concentrés plaquettaires provenant de plusieurs donneurs, certaines d'entre elles s'avèrent impropres à la poursuite de la production. Des recherches sont en cours pour déterminer si la couche leucoplaquettaire du sang périphérique obtenue après la production des composants constitue une source potentielle d'HPC viables, capables de proliférer in vitro et de se différencier en progéniteurs CFU (Colony Forming Units) à des fins de greffe et de recherche. Si l'étude en cours confirme cette hypothèse, on pourra envisager une nouvelle application de ces biomatériaux qui sont actuellement éliminés.

Caractérisation des effets de la vitesse de décongélation (refroidissement)
(laboratoire d'Edmonton)

Il est parfois nécessaire d'entreposer les HPC pendant des périodes de temps prolongées. En pratique, cela nécessite de congeler les cellules et de les conserver à une température égale ou inférieure à -150 °C. Le succès de la congélation et de la récupération d'un nombre adéquat de cellules après décongélation dépend largement des propriétés biologiques des cellules, de la solution utilisée pour les congeler et de la vitesse à laquelle on les refroidit. La prise en considération de ces facteurs a permis d'optimiser les protocoles de congélation des HPC; toutefois, d'autres facteurs, usuels ou stochastiques parfois, jouent un rôle. Il s'avère essentiel de comprendre les effets de ces facteurs sur la vitesse de congélation et en définitive sur le nombre de cellules viables après décongélation. Étant donné le manque de données précises sur ce sujet, l'équipe d'Edmonton mesure actuellement la vitesse de congélation des échantillons dans des conditions variées en utilisant son protocole normalisé de congélation à vitesse contrôlée. Elle explore également des paramètres tels que le volume de l'échantillon, sa capacité de charge et son positionnement, sa densité précise ainsi que des interruptions et variations du cycle. Sont également testés des protocoles de congélation en atmosphère non contrôlée, pouvant être validés si nécessaire, ainsi que des variations de la température d'entreposage, pour préparer le laboratoire à répondre à de telles situations, le cas échéant.

Nouvelle approche de thérapie cellulaire : mise au point d'une technique de culture des cellules souches mésenchymateuses
(partenariat entre le laboratoire d'Ottawa et le Dr Dave Allan, de l'Hôpital d'Ottawa)

Ce projet consiste essentiellement à mettre au point une technique de culture cellulaire en milieu fermé pour faire pousser et recueillir des MSC issues de moelle osseuse et de sang de cordon. Le groupe des cellules souches d'Ottawa a toujours privilégié des activités de recherche dite " translationnelle ", autrement dit " du laboratoire au lit du patient " ou encore " de la souris à l'homme ". Bien que ce groupe ne fasse pas directement de recherche fondamentale, il possède une expertise considérable dans la fabrication de composants en atmosphère contrôlée qui peut aider les chercheurs à effectuer la transition entre la recherche fondamentale et les essais cliniques.

Étude de contrôle de la stérilité des cellules progénitrices hématopoïétiques
(partenariat entre le laboratoire d'Ottawa et la Dre Sandra Ramirez-Arcos, de la Société canadienne du sang)

Cette étude a vérifié la reproductibilité du système de détection microbienne BacT/ALERT® 3D, exclusif à la Société, pour détecter une contamination bactérienne et fongique dans des petits échantillons d'HPC-A (Aphérèse) ou d'HPC-M (Moelle) cryopréservés, ainsi que dans des échantillons d'HPC-C (sang de cordon), cryopréservés ou frais.

Caractérisation des cellules progénitrices non hématopoïétiques du sang de cordon
(partenariat entre le laboratoire d'Ottawa et le Dr David Allan, de l'Hôpital d'Ottawa)

Il s'agissait principalement de mettre en place un système d'approvisionnement par les hôpitaux en unités de sang de cordon pour la recherche et d'acquérir des connaissances sur les propriétés des cellules progénitrices du sang de cordon.

Ingénierie tissulaire du cartilage basée sur l'utilisation de cellules souches mésenchymateuses
(partenariat entre le laboratoire d'Ottawa et le Dr Max Hincke, de l'Université d'Ottawa)

Les MSC (cellules souches mésenchymateuses) isolées et cultivées dans le laboratoire d'Ottawa ont été transférées à l'Université d'Ottawa pour une analyse plus approfondie de leur rôle dans la formation du cartilage. Comme nous l'avons mentionné, il est important que le groupe d'Ottawa développe son expertise dans ce domaine afin de se préparer prospectivement aux demandes de la médecine régénératrice.

Évaluation du contenu en cellules souches du sang périphérique de patients ayant eu un infarctus du myocarde
(partenariat entre le laboratoire d'Ottawa et le Dr Chris Glover, de l'Institut de cardiologie de l'Université d'Ottawa)

Que se passe-t-il dans le sang périphérique d'une personne victime d'une crise cardiaque? Le système sanguin contribue-t-il à la " reconstruction " ou à la " régénération " du cœur endommagé? C'est pour répondre à ces questions et déterminer notamment la proportion de cellules progénitrices (cellules souches) dans le sang périphérique d'une personne ayant eu un infarctus que l'Institut de cardiologie de l'Université d'Ottawa a demandé de l'aide au laboratoire d'Ottawa. L'objectif final de cette étude est de mettre au point une approche thérapeutique basée sur l'utilisation de cellules souches capables de restaurer ou d'améliorer la performance du cœur après un infarctus.

Essais cliniques : traitement de la sclérose en plaques par immunoablation et reconstitution immunologique
(Drs Harry Atkins et Mark Freedman, chercheurs principaux à l'Hôpital d'Ottawa)

Ce projet de plusieurs millions de dollars, étalé sur une période de six ans, se propose d'effectuer des essais cliniques chez des patients atteints de sclérose en plaques (SP). C'est le laboratoire d'Ottawa qui assurera le traitement des cellules souches. Il utilisera une procédure spécialisée qui « purifie » les cellules souches et élimine les cellules T et autres cellules cytotoxiques pouvant contribuer à la progression de la SP. Le greffon ainsi purifié, contenant toujours les précieuses cellules souches, sera réinjecté au patient après traitement en milieu hospitalier.

Congélation cellulaire en l'absence de cryoprotecteur chimique (c.-à-d., DMSO)
(collaboration entre le laboratoire d'Edmonton et les Drs Elliott Janet et Lisa Ross-Rodriguez, de l'Université de l'Alberta)

À la suite du rapport initial sur l'emploi du diméthyl sulfoxide (DMSO) dans la congélation de moelle osseuse de souris par Ashwood-Smith en 1961, les chercheurs ont élaboré des méthodes de congélation des HPC humaines à base de DMSO qui offrent un bon rendement cellulaire après décongélation. Un grand nombre de patients partout dans le monde continue d'être greffés avec des cellules progénitrices de la moelle osseuse, du sang périphérique ou du sang de cordon ayant été cryopréservées selon ces méthodes.

À la concentration généralement utilisée de 10 %, la quantité de DMSO injectée aux patients peut s'avérer substantielle, notamment pour des volumes cellulaires importants. À la lumière de travaux ayant associé l'infusion de DMSO à une augmentation de la morbidité et de la mortalité chez des patients vulnérables, certains laboratoires préfèrent éliminer le DMSO avant de l'injecter en lavant l'échantillon décongelé. La perte de cellules engendrée par les lavages pose néanmoins un risque plus élevé encore pour le patient. En attendant de trouver un autre cryoprotecteur efficace, on continue d'employer le DMSO sans l'approbation de la FDA. Ces recherches visent à mettre au point une méthode différente de congélation des cellules progénitrices.

Les tenants et les aboutissants des cellules souches hématopoïétiques : études visant à améliorer l'issue des greffes. Volet 1 : les enzymes de dégradation matricielle : briser les liens qui immobilisent.
(projet dirigé par la Dre Anna Janowska, chercheuse à la Société canadienne du sang, Edmonton)

Traditionnellement, on recueillait les HPC par aspirations itératives de la moelle osseuse. Depuis la découverte récente de la possibilité d'induire une « mobilisation » des HPC de la moelle osseuse vers la circulation sanguine par un stress, la chimiothérapie et d'autres médicaments, l'aspiration médullaire a presque totalement été remplacée par le prélèvement de sang périphérique. Les HPC ainsi prélevées sont capables, après la greffe, de recoloniser la moelle osseuse par un processus appelé « homing ».

Au cours de ses recherches sur les tenants et les aboutissants du homing et de la mobilisation des HPC, l'équipe de la Dre Janowska a découvert qu'une enzyme, la métalloprotéinase matricielle membranaire de type-1 (MT1-MMP) augmente la mobilisation des HPC. Dans les prochains numéros, nous présenterons une revue détaillée de cette découverte et aborderons d'autres facteurs stimulant la mobilisation des HPC ainsi que des stratégies favorisant peut-être le homing.

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